Plozasiran 展示惊人效果：第二阶段试验中甘油三酯降低86% 可能重塑治疗格局

Arrowhead Pharmaceuticals 刚刚公布了一些令人瞩目的临床数据，在心血管领域引起了广泛关注。他们的研究药物 plozasiran 在严重高甘油三酯血症患者中显示出显著降低甘油三酯和 APOC3 水平的效果——这些数字确实令人印象深刻。

关键数字

这里变得更有趣。在 SHASTA-2 2期研究中，plozasiran 实现了甘油三酯最大平均降低幅度高达86%，APOC3 降低90%——后者是驱动甘油三酯代谢的蛋白质。这些结果不是一次性的，而是在不同剂量组中保持一致，并在第48周（距离最后一次剂量整整36周）依然表现强劲。

具体细节如下：在第24周，接受 plozasiran 治疗的患者在三个治疗组（(10 mg、25 mg 和 50 mg)）中，甘油三酯相较于安慰剂的剂量依赖性降低分别为-49%、-53% 和 -57%。APOC3 的降低更为显著，分别为-68%、-72% 和 -77%。

但真正重要的是临床意义：超过90%的治疗患者达到了低于500 mg/dL的甘油三酯水平——这是与急性胰腺炎风险相关的阈值。更令人惊讶的是，48.4%的患者在仅两次剂量后，甘油三酯降至正常范围（(低于150 mg/dL)），而他们的平均基线水平约为900 mg/dL。

为什么这很重要

严重高甘油三酯血症对患者来说是一场噩梦。它极大增加心血管疾病和复发性胰腺炎的风险，但治疗选择一直非常有限。Plozasiran 作为一种RNA干扰疗法，旨在沉默 APOC3 的产生，似乎有效填补了这一空白。

其机制非常巧妙：通过降低 APOC3，药物阻止其阻碍甘油三酯分解和肝脏摄取，从而让身体的天然脂质管理系统得以正常运作。结果是脂质谱的全面改善，包括HDL-胆固醇的增加以及残余脂质和非-HDL 胆固醇的降低。

安全性表现良好

安全性数据显示，药物的安全性支持进入后续试验。不同治疗组的不良事件特征一致，大多数事件反映的是患者的基础疾病而非药物副作用。最常见的不良事件——COVID-19感染、血糖控制变化、腹泻、尿路感染和头痛——似乎与 plozasiran 无关。值得注意的是，所有严重不良事件都被判定与治疗无关。

后续计划

Arrowhead 自信满满地推进两项关键的3期临床试验：SHASTA-3 和 SHASTA-4。这两项都是为期一年的安慰剂对照试验，评估 plozasiran 在相同严重高甘油三酯血症患者中的效果，预计将在未来几个月开始给药。针对家族性乳糜微粒血症患者的3期 PALISADE 研究也按计划推进，预计在2024年中完成。

结论

SHASTA-2 研究表明，plozasiran 可能为这一患者群体带来具有意义的治疗突破。其在 APOC3 和甘油三酯的显著降低、效果持久、安全性良好以及患者反应的一致性，使其成为进入3期的有潜力的项目。对于严重高甘油三酯血症的患者来说，这些结果带来了真正的希望——更好的疾病管理和胰腺炎风险的降低，而目前的治疗手段难以实现这些目标。

这些数据于2024年4月在美国心脏病学会第73届年会科学会议上公布，并同时发表在 JAMA Cardiology 上。