库欣综合征试验的临床见解：患者疾病严重程度如何影响莱沃酮康唑的治疗效果

Xeris Biopharma 展示了关于 levoketoconazole (Recorlev) 在治疗库欣综合征中的疗效新视角，研究结果表明，基础疾病严重程度在决定治疗反应中起着关键作用。该公司于2024年6月1-4日在波士顿的 ENDO 2024 上分享了这些见解，数据来自 SONICS 研究。

了解疾病严重程度因素

这一核心发现挑战了对库欣综合征管理的“一刀切”方法。表现出较低基础平均尿游离皮质醇 (mUFC) 水平的患者，在实现皮质醇正常化方面的比例明显高于表现出更明显疾病表现的患者。这一关系在多个临床参数中都得到了验证，提示根据初始疾病负担个体化治疗方案可能优化患者预后。

据 Xeris 的药学博士兼出版与医学传播高级总监 James Meyer 表示：“这些结果表明，通过基础严重程度对患者进行分层，可以帮助临床医生更好地预测反应模式，并更有效地调整剂量策略。较轻症状的患者可能以更高的皮质醇正常化率实现目标，同时需要较低的维持剂量。”

研究设计与患者分层

探索性分析涉及来自 SONICS 队列的 92 名接受 levoketoconazole 治疗的患者。研究人员根据基础 mUFC 测量值将参与者分为三个等级：

• 低严重度组：mUFC ≤ 2.5x 正常上限 (ULN)，基础水平498.7 nmol/天
• 中等严重度组：mUFC >2.5x 至 ≤5x ULN，基础水平267.9 nmol/天
• 高严重度组：mUFC >5x ULN，基础水平1672.8 nmol/天

皮质醇正常化与剂量需求

分层分析显示，基础皮质醇负荷与治疗反应呈明显的反比关系。中等严重度组的正常化率最高，为36.4% (12/33名患者)，95%置信区间为0.20-0.54。低严重度组紧随其后，为31.6% (12/38名患者)，95% CI 0.16-0.47(，而最严重的患者组仅达23.8%的正常化率 )5/21名患者(，95% CI 0.01-0.55)。

维持用药的 levoketoconazole 剂量与疾病严重程度一致。高严重度患者在维持期平均每日需用量为631 mg，最终剂量评估时升至741 mg。而较轻症患者每日仅需475 mg，在终点时达到545 mg。中等组的剂量介于两者之间，分别为548 mg 和611 mg。

不良反应安全性分析

一个关键的临床观察是关于肝脏安全监测。高严重度患者出现肝脏相关不良事件的发生率较高，达到14%，而低严重度患者为7.9%，中等组仅为3.0%。由于不良事件导致的停药比例也有明显差异，高严重度组为24%，而低、中等组则在12-16%之间。

肝功能异常，包括ALT、AST和GGT升高，表现出与基础疾病严重程度相关的剂量反应关系。这些数据强调了对肝脏的密切监测的必要性，尤其是在需要较高 levoketoconazole 剂量的患者中。

关于库欣综合征：临床背景

内源性库欣综合征是一种罕见但危及生命的内分泌疾病，表现为持续性皮质醇过度产生，常由垂体腺瘤引起。该疾病主要影响30-50岁的成人，女性的发病率是男性的三倍。

临床表现涉及多个器官系统。女性常出现月经不调、生育困难和雄激素相关症状，如多毛症和痤疮。系统性并发症尤为令人担忧：代谢紊乱如糖尿病和高血压、血管脆性、肌肉骨骼退化以及精神症状，包括抑郁和焦虑。未经治疗，五年生存率仅约50%。

Levoketoconazole：机制与临床开发

Recorlev 是酮康唑的纯 2S,4R 对映体，作为选择性皮质醇合成抑制剂。该药物针对内源性高皮质醇血症患者，特别是在手术不可行或未成功的情况下。

开发项目包括两项关键的 III 期试验。SONICS 研究显示 levoketoconazole 能显著降低平均尿游离皮质醇水平，同时实现正常化，无需剂量递增——达到了主要和次要终点。LOGICS 试验是一项双盲安慰剂对照的随机撤药研究，确认了其疗效和安全性。正在进行的开放标签 OPTICS 研究持续收集长期安全性和疗效数据。

美国食品药品监督管理局（FDA）于2021年12月批准该药，并获得 FDA 和欧洲药品管理局的孤儿药资格，反映出该罕见疾病患者的未满足医疗需求。

安全注意事项与监测要求

重要安全信息：

Recorlev 带有盒装警示，涉及两大主要问题：肝毒性和 QT 延长。

口服酮康唑制剂曾报告肝毒性病例，包括致命事件和肝移植需求。有些受影响患者未表现出明显的肝病风险因素。临床医生必须在治疗开始前及治疗过程中评估肝酶水平。

Levoketoconazole 会以剂量依赖的方式引起 QT 间期延长。这种心脏电气异常可能引发致命性心律失常，包括尖端扭转性室速。治疗前应进行基础心电图检查并纠正电解质异常，治疗期间需持续监测心脏和电解质。

禁忌症包括：

• 晚期肝病，基础转氨酶升高 >3x ULN，或既往 azole 类药物引起的肝损伤
• 伴有 QT 延长的药物
• 基线 QTcF >470 msec，心律失常史，或长 QT 综合征
• 对 levoketoconazole 或酮康唑过敏
• CYP3A4 高度敏感底物药物

不良反应：

最常见（发生率 >20%）的反应包括恶心/呕吐、电解质紊乱 (低钾血症)、出血表现、高血压、头痛、肝损伤、异常子宫出血、皮肤表现、疲劳、胃肠道症状、关节痛、呼吸道感染、肌肉酸痛、心律失常、背部不适、睡眠障碍和水潴留。

Recorlev 引起的皮质醇下降可能导致低皮质醇症，表现为肾上腺功能不全，症状包括恶心、疲劳、腹痛，甚至危及生命的低血压。男性和女性的睾酮水平下降可能引起性功能障碍和情绪变化。哺乳期妇女应避免哺乳，治疗期间及停药后一天内亦应避免。

临床实践的启示

这项探索性分析强化了罕见内分泌疾病管理中精准医疗的理念。基础疾病负担与多项临床结局——包括疗效、剂量和安全性——之间的关系，提示预治疗的分层可以提升个体化管理策略。

基础 mUFC 与不良事件发生率的反比关系尤其值得关注。临床医生可以合理预期在严重患者中需要更密集的药物监测，而在轻度疾病患者中，若持续严格评估，也可能简化监测流程。 Xeris Biopharma Holdings 是一家总部位于芝加哥的生物制药公司，产品组合包括 Gvoke (胰高血糖素制剂)、Keveyis (周期性麻痹治疗) 和 Recorlev。公司利用自主研发的 XeriSol 和 XeriJect 配方技术，支持持续的产品线扩展和长期的商业可持续性。