双免疫治疗联合显示出在晚期肺癌中的优越生存结果：ARC-10试验的关键发现

突破性成果挑战现有治疗标准

一项具有里程碑意义的临床试验显示，将两种免疫治疗药物——domvanalimab 和 zimberelimab——结合使用，在治疗高PD-L1表达的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者中，显著优于单药治疗。该研究是ARC-10项目的一部分，首次公布了在一线治疗环境中采用双重检查点抑制剂方案的生存优势数据。

生存优势：新组合的表现如何

最引人注目的发现涉及总体生存指标。接受domvanalimab加zimberelimab方案的患者中位总生存期尚未达到，而zimberelimab单药组的中位生存期为24.4个月。这意味着，与单药zimberelimab相比，联合治疗的死亡风险降低了36%(风险比0.64)。

仅接受化疗的患者中位总生存期仅为11.9个月——突显免疫治疗方法对治疗结果的深远影响。在12个月时，生存率也显示出类似趋势：组合治疗组的患者中有68%存活，而zimberelimab单药组为57%，接受化疗的为50%。

无进展生存期和反应率表现一致

除了总体生存外，无进展生存期（PFS）数据也强化了双重抑制的优势。接受组合治疗的患者中位无进展生存期为11.5个月，而zimberelimab单药为6.2个月，提升了85%。化疗对照组的中位无进展生存期为9.6个月，显示免疫治疗在根本上改变了疾病的轨迹。

客观反应率（即肿瘤明显缩小的患者比例）也支持这一趋势。domvanalimab-zimberelimab组合在可评估患者中确认反应率为44.7%，而zimberelimab单药为35.0%，化疗为35.3%。虽然数字差异看似不大，但反应的持久性和耐受性优势同样重要。

安全性：耐受性与疗效同样重要

免疫治疗组合的一个关键优势在于其安全性相较于传统化疗更优。发生治疗相关不良事件导致停药的患者比例仅为10.5%，而铂类化疗的比例显著更高，为23.5%。zimberelimab单药的停药率最低，为7.5%，表明domvanalimab的耐受性略有增加，但远低于化疗的毒性水平。

严重不良事件方面，3级及以上治疗相关不良事件影响了21.1%的组合治疗患者，15.0%的zimberelimab单药患者，以及47.1%的化疗患者。值得注意的是，输注相关反应在两组免疫治疗中都较少见——组合组为7.9%，zimberelimab单药为2.5%，化疗组为0%，显示在药物给药过程中耐受性总体良好。

治疗相关死亡事件较少，但仍需谨慎解读。组合治疗导致1例治疗相关死亡(2.6%)，zimberelimab单药有4例死亡(10.0%)，化疗有2例死亡(11.8%)。这些绝对数字较小，需谨慎解读，但安全性仍偏向免疫治疗优于传统化疗。

机制解析：为何同时阻断两个检查点重要

该组合策略的科学基础在于同时抑制两条不同的免疫检查点通路。Domvanalimab靶向TIGIT(T细胞免疫受体带Ig和ITIM结构域)，这是免疫细胞中新近被认识到的检查点，作为抗肿瘤免疫的制动器。其独特之处在于其Fc-无活性设计——一种结构改造，使其能够阻断TIGIT信号，同时避免耗竭调节性T细胞，从而潜在减少免疫相关毒性。

相比之下，zimberelimab靶向PD-1(程序性死亡蛋白-1)，这是一个经过验证的检查点，其抑制已在过去十年中彻底改变了癌症治疗。通过限制这一已被充分研究的通路，zimberelimab恢复T细胞的激活和抗肿瘤功能。

组合治疗的假设是，这些通路在抑制免疫方面发挥互补且非冗余的作用。同步阻断可能比单独靶向任何一条通路产生更强的免疫激活作用——ARC-10的生存数据支持这一点。

研究设计与患者人群

该试验共纳入98名患者，分为三组，95名患者至少接受了一次研究药物。患者随机分配为2:2:1，接受domvanalimab-zimberelimab、zimberelimab单药或每三周一次的铂类双药化疗。入组对象为未接受过治疗的局部晚期或转移性鳞状或非鳞状NSCLC患者，肿瘤PD-L1比例评分≥50%，且无EGFR、ALK或ROS1等驱动突变（即无针对性靶向治疗的突变）。

截止数据截止时（2024年5月17日），随访时间中位数为24.5个月，仍有22名患者在接受治疗——其中组合组11名，zimberelimab单药10名，化疗1名。延长的随访时间提供了较为成熟的生存数据，尽管部分患者仍在接受治疗。

临床与研究意义

这些发现首次提供了domvanalimab-zimberelimab在任何适应症中的总体生存改善证据。结果与日益增长的前临床和转化研究证据一致，表明Fc-无活性抗TIGIT抗体可能具有不同的疗效和安全特性，相较于之前临床试验中评估的Fc-激活TIGIT抑制剂。

对于更广泛的肿瘤学界，这些数据支持理性组合免疫治疗的新范式——超越单一检查点抑制，朝着协同作用的双重靶向免疫逃逸机制迈进。试验仍在进行中，未来还将包括pembrolizumab（另一种PD-1抑制剂）等的比较，以进一步丰富当前治疗格局中的研究背景。

ARC-10研究由Arcus Biosciences与Gilead Sciences合作开展，旨在评估针对缺乏标准治疗方案的晚期恶性肿瘤患者的创新治疗组合。这些初步结果将在癌症免疫治疗年会（Society for Immunotherapy of Cancer Annual Meeting）上详细公布，为科研和临床界提供全面的研究数据、疗效分析和安全性评估，可能影响未来的试验设计和PD-L1高表达NSCLC的治疗方案。