Belzutifan 获得FDA批准，作为新型HIF-2α抑制剂用于治疗难治性晚期肾细胞癌

针对已失败PD-1/PD-L1和VEGF靶向治疗患者的突破性治疗方案

历史性里程碑：近十年来首个获批的晚期RCC新药类别

美国食品药品监督管理局（FDA）已批准WELIREG (belzutifan)，标志着肿瘤学领域的重大进展。这款口服药物代表了首个专为已接受过PD-1或PD-L1免疫检查点抑制剂和VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂治疗后仍出现疾病进展的成人晚期肾细胞癌 (RCC)患者授权使用的同类药物。

这一监管决定具有特殊意义，因为它自2015年以来首次引入了晚期RCC的全新治疗类别，填补了标准免疫治疗和靶向治疗组合后患者治疗选择的关键空白。

支持WELIREG获批的临床证据

该批准基于LITESPARK-005的有力数据，这是一项专门设计用以评估在这一挑战性患者群体中疗效的随机对照试验。研究共纳入746名无法手术切除、局部晚期或转移性透明细胞RCC患者，这些患者在接受免疫检查点抑制剂和VEGF导向治疗（顺序或同时）后疾病仍有进展。

参与者被随机均分为两组，一组每日服用WELIREG 120 mg (n=374)，另一组每日服用依维莫司10 mg (n=372)。随机分层考虑了国际转移性RCC数据库联盟（IMDC）风险分类和既往VEGF靶向干预的次数。

显示优越的疗效表现

试验达到了其主要终点，显示WELIREG在无进展生存期（PFS）方面优于依维莫司，差异具有统计学意义。风险比为0.75 (95% CI: 0.63-0.90; p=0.0008)，意味着疾病进展或死亡风险降低25%。中位PFS在两组均为5.6个月，但WELIREG组的疾病控制指标整体有所改善。

反应率方面，WELIREG的客观反应率（ORR）达到22% (95% CI: 18-27)，包括3%的完全缓解和19%的部分缓解。相比之下，依维莫司的ORR仅为4% (95% CI: 2-6)，未观察到完全缓解。在82名WELIREG治疗后确认反应的患者中，30%持续治疗至少12个月。

总体生存数据在分析截止时仍不成熟，随机患者中有59%已发生事件。

安全性概况与临床考虑

WELIREG需要密切监测和患者教育，因其存在若干重要的安全信号。药物伴有盒装警告，涉及生殖毒性——孕期暴露可能导致胚胎-胎儿损伤，治疗前需确认妊娠，并在治疗期间持续使用有效的非激素避孕措施。WELIREG可能降低激素避孕方法的有效性。

血液学毒性是一个显著问题，贫血发生频繁，可能需要输血支持。严重贫血发生在5%的患者中，因血红蛋白下降需中断治疗的患者占8%，剂量调整比例为3.2%。

缺氧也是一项重要安全考虑，影响7%的患者，可能导致治疗中断、补充氧气或住院。缺氧相关的剂量中断发生在5%的患者中，永久停药比例为1.1%。

严重不良反应在38%的WELIREG受试者中发生。其他严重事件包括肺炎 (3.5%)、出血 (3%) 和胸腔积液 (2.2%)。治疗相关的死亡事件发生在3.2%的患者中，败血症和出血各占0.5%。

因不良反应永久停药的比例为6%。剂量调整发生在13%的患者中，最常见的原因是缺氧 (5%) 和贫血 (3.2%)。

最常见的不良反应（发生率≥25%），包括临床事件和实验室异常，涵盖血红蛋白下降、疲劳、肌肉骨骼不适、肌酐升高、淋巴细胞减少、肝转氨酶升高、低钠血症、高钾血症和天冬氨酸转氨酶升高。

临床意义与未来展望

此次批准填补了晚期RCC治疗方案的空白，反映出对这一耐药疾病患者治疗选择的迫切需求。在此之前，尚无专门针对在接受免疫检查点抑制剂和VEGF靶向治疗后疾病仍进展的患者的获批药物，这一临床挑战亟需新型治疗策略。

WELIREG的中位使用时间延长至7.6个月，患者参与时间范围为0.1至28.5个月，显示出在合适患者中具有良好的耐受性，能够实现持续治疗。