## アルツハイマー病のTauタンパク質治療の新しい方向性アルツハイマー病は世界で最も一般的な神経変性疾患であり、約5000万人の患者に影響を与えています。この致命的な疾患の核心病理特徴は、2種類の異常タンパク質の蓄積です：アミロイドβ斑とTau絡み合いです。その中でも、Tauタンパク質の拡散過程は特に重要であり、科学的証拠は、病理性Tauが細胞間伝達を通じて脳内に徐々に広がることを示しています。この過程は、MTBR（微管結合領域）を含むTau"種子"によって媒介されると考えられています。最新の研究では、脳脊髄液中のMTBR断片のレベルとアルツハイマー病の認知症の程度およびTau絡み合いの程度との相関が、他のTau領域の断片よりも強いことが明らかになっています。これは、MTBR領域が治療の重要な標的となる可能性を示唆しています。## PRX005の独自設計と臨床検証ProthenaとBristol Myers Squibbの共同開発品であるPRX005は、3表位抗体設計を採用しており、Tauタンパク質のMTBR領域のR1、R2、R3リピート配列に特化しています。同時に、3Rと4Rの2種類のTauアイソフォームも標的としています。この設計の革新点は、病理性Tauの神経細胞への侵入を阻止できる点にあり、これは他のTauの他領域を標的とした抗体では実現が難しい特徴です。最初のヒト臨床試験では、19名の健康志願者を無作為に3つの増量群（低、中、高）に分け、PRX005またはプラセボを単回静脈注射しました。試験は約2ヶ月の追跡期間を経て行われました。## 試験結果の重要な発見**安全性と耐容性**3つの投与量群すべてでPRX005は良好な安全性と耐容性を示しました。治療関連の重篤な有害事象は観察されず、他の安全性パラメータも臨床的に関連する変化は見られませんでした。これにより、今後の複数回投与試験の基盤が築かれました。**薬物動態と脳脊髄液への浸透**PRX005の血漿濃度は投与量に比例して増加し、予想通りの線形薬物動態を示しました。特に重要なのは、高用量群で測定された脳脊髄液の曝露量が、抗体の中枢神経系への浸透力の強さを示しており、脳脊髄液と血漿の比率は0.2%（第29日）に達しました。これは、抗体が中枢神経系内で顕著な標的結合を実現できることを示唆しています。**免疫原性評価**PRX005は良好な免疫原性を示し、持続的な薬物誘導抗体反応は観察されませんでした。これは長期治療の持続性にとって極めて重要です。## 体外から臨床までの科学的裏付けPRX005の開発は、堅実な前臨床証拠に基づいています。体外および動物モデルにおいて、MTBR領域を標的とした抗体は、Tauの取り込みと神経毒性の阻止において優れた効果を示しています。具体的には、PRX005はtau遺伝子導入マウスモデルにおいて、神経細胞内のTau病理を著しく低減し、行動障害から動物を保護しました。体外システムでは、神経細胞によるTauの取り込みを完全に阻止しています。これらのデータは、アルツハイマー病の動物モデルにおける臨床効果の予測的裏付けとなります。## 次のステップ：多回投与試験と患者研究現在、患者群を含む第1相多回投与（MAD）試験が進行中です。このより挑戦的な試験では、PRX005の実際の患者におけるパフォーマンスを評価し、2023年末までにトップライン結果の公表が見込まれています。## より広い治療の展望Prothenaのアルツハイマー病治療薬のラインナップは、PRX005に限定されません。同社は次世代抗体免疫療法、小分子薬、ワクチンを含む多角的戦略を推進しており、第一世代の治療を基盤としつつ、新たな治療パラダイムの構築を目指しています。アルツハイマー病に加え、Prothenaのパイプラインは、ALアミロイド変性、ATTRアミロイド変性、パーキンソン病などの神経変性疾患やその他の神経変性疾患もカバーしています。これらの進展は、タンパク質の誤った折り畳みや神経機能障害の理解の深化を反映しており、神経変性疾患治療の潜在的な転換点を示しています。
PRX005突破关键臨床マイルストーン：新型抗Tau抗体が優れた脳血液関門透過性を示す
アルツハイマー病のTauタンパク質治療の新しい方向性
アルツハイマー病は世界で最も一般的な神経変性疾患であり、約5000万人の患者に影響を与えています。この致命的な疾患の核心病理特徴は、2種類の異常タンパク質の蓄積です：アミロイドβ斑とTau絡み合いです。その中でも、Tauタンパク質の拡散過程は特に重要であり、科学的証拠は、病理性Tauが細胞間伝達を通じて脳内に徐々に広がることを示しています。この過程は、MTBR（微管結合領域）を含むTau"種子"によって媒介されると考えられています。
最新の研究では、脳脊髄液中のMTBR断片のレベルとアルツハイマー病の認知症の程度およびTau絡み合いの程度との相関が、他のTau領域の断片よりも強いことが明らかになっています。これは、MTBR領域が治療の重要な標的となる可能性を示唆しています。
PRX005の独自設計と臨床検証
ProthenaとBristol Myers Squibbの共同開発品であるPRX005は、3表位抗体設計を採用しており、Tauタンパク質のMTBR領域のR1、R2、R3リピート配列に特化しています。同時に、3Rと4Rの2種類のTauアイソフォームも標的としています。この設計の革新点は、病理性Tauの神経細胞への侵入を阻止できる点にあり、これは他のTauの他領域を標的とした抗体では実現が難しい特徴です。
最初のヒト臨床試験では、19名の健康志願者を無作為に3つの増量群（低、中、高）に分け、PRX005またはプラセボを単回静脈注射しました。試験は約2ヶ月の追跡期間を経て行われました。
試験結果の重要な発見
安全性と耐容性
3つの投与量群すべてでPRX005は良好な安全性と耐容性を示しました。治療関連の重篤な有害事象は観察されず、他の安全性パラメータも臨床的に関連する変化は見られませんでした。これにより、今後の複数回投与試験の基盤が築かれました。
薬物動態と脳脊髄液への浸透
PRX005の血漿濃度は投与量に比例して増加し、予想通りの線形薬物動態を示しました。特に重要なのは、高用量群で測定された脳脊髄液の曝露量が、抗体の中枢神経系への浸透力の強さを示しており、脳脊髄液と血漿の比率は0.2%（第29日）に達しました。これは、抗体が中枢神経系内で顕著な標的結合を実現できることを示唆しています。
免疫原性評価
PRX005は良好な免疫原性を示し、持続的な薬物誘導抗体反応は観察されませんでした。これは長期治療の持続性にとって極めて重要です。
体外から臨床までの科学的裏付け
PRX005の開発は、堅実な前臨床証拠に基づいています。体外および動物モデルにおいて、MTBR領域を標的とした抗体は、Tauの取り込みと神経毒性の阻止において優れた効果を示しています。具体的には、PRX005はtau遺伝子導入マウスモデルにおいて、神経細胞内のTau病理を著しく低減し、行動障害から動物を保護しました。体外システムでは、神経細胞によるTauの取り込みを完全に阻止しています。これらのデータは、アルツハイマー病の動物モデルにおける臨床効果の予測的裏付けとなります。
次のステップ：多回投与試験と患者研究
現在、患者群を含む第1相多回投与（MAD）試験が進行中です。このより挑戦的な試験では、PRX005の実際の患者におけるパフォーマンスを評価し、2023年末までにトップライン結果の公表が見込まれています。
より広い治療の展望
Prothenaのアルツハイマー病治療薬のラインナップは、PRX005に限定されません。同社は次世代抗体免疫療法、小分子薬、ワクチンを含む多角的戦略を推進しており、第一世代の治療を基盤としつつ、新たな治療パラダイムの構築を目指しています。アルツハイマー病に加え、Prothenaのパイプラインは、ALアミロイド変性、ATTRアミロイド変性、パーキンソン病などの神経変性疾患やその他の神経変性疾患もカバーしています。
これらの進展は、タンパク質の誤った折り畳みや神経機能障害の理解の深化を反映しており、神経変性疾患治療の潜在的な転換点を示しています。