Xeris Biopharmaは、Cushing症候群の管理におけるレボケトコナゾール (Recorlev) の治療効果に関する新たな見解を発表し、基礎疾患の重症度が治療反応の決定に重要な役割を果たすことを示唆する結果を示しました。同社はこれらの知見を2024年6月1日から4日にボストンで開催されたENDO 2024で、SONICS研究から得られたデータをもとに共有しました。## 疾患の重症度要因の理解この主要な発見は、Cushing症候群の管理において一律のアプローチを否定するものです。基準値の尿中遊離コルチゾール (mUFC) のレベルが低い患者は、より顕著な疾患の兆候を示す患者と比較して、コルチゾール正常化の達成率が著しく高いことが示されました。この関係は複数の臨床パラメータにおいても成立しており、初期疾患負荷に基づく治療プロトコルの個別化が患者の結果を最適化する可能性を示唆しています。Xerisの薬剤師兼出版・医療コミュニケーション上級ディレクターのJames Meyerは、「これらの結果は、基準値による患者の層別化により、臨床医が反応パターンをより正確に予測し、投薬戦略をより効果的に調整できることを示しています。症状が軽度の患者は、コルチゾールを正常化する割合が大幅に高く、より低用量の維持投与で済む場合があります」と述べています。## 研究デザインと患者層別化探索的分析では、SONICSコホートからレボケトコナゾール治療を受けた92人の患者を対象に調査しました。研究者は、基準値のmUFC測定値に基づき、参加者を3つの層に分けました。- **軽度群**：mUFC ≤ 2.5x 上限正常値 (ULN)、基準値 498.7 nmol/日- **中等度群**：2.5x超〜≤5x ULN、基準値 267.9 nmol/日- **重度群**：mUFC >5x ULN、基準値 1672.8 nmol/日## コルチゾール正常化と投与量の要件層別化の結果、基準値コルチゾール負荷と治療反応には明確な逆相関が認められました。中等度群は36.4% (12人中33人)が正常化し、95%信頼区間は0.20〜0.54でした。軽度群は31.6% (12人中38人)、95% CIは0.16〜0.47、最も重度の患者群は23.8% (5人中21人)、95% CIは0.01〜0.55でした。維持投与のレボケトコナゾールの必要量は疾患の重症度に応じて変動しました。重度群の患者は平均で631 mg/日を維持期に必要とし、最終評価時には741 mgに増加しました。一方、軽度群は1日475 mgで済み、エンドポイントでは545 mgに達しました。中等度群はそれらの範囲の中間で、548 mgと611 mgでした。## 疾患重症度別の安全性プロフィール重要な臨床観察として肝臓の安全性モニタリングに関するものがあります。重度患者は肝臓関連の副作用の発生率が高く、14%に達し、軽度患者は7.9%、中等度群は3.0%でした。副作用による中止も大きく異なり、最重度群では24%、軽度・中等度群では12〜16%でした。ALT、AST、GGTの異常値を含む肝機能検査の異常は、基準値の疾患重症度と一致した用量反応関係を示しました。これらのデータは、高用量のレボケトコナゾールを必要とする患者に対して、肝臓の継続的な監視の必要性を強調しています。## Cushing症候群について：臨床的背景内因性Cushing症候群は、稀ながら生命を脅かす内分泌疾患であり、持続的なコルチゾール過剰産生を特徴とし、多くの場合、下垂体腺腫に起因します。この疾患は主に30〜50歳の成人に影響し、女性は男性の3倍の発症率を示します。臨床症状は複数の臓器系にわたります。女性は月経不順や不妊、ヒルスチズムやニキビなどのアンドロゲン症状を訴えることが多いです。全身的な合併症は特に懸念され、糖尿病や高血圧などの代謝異常、血管の脆弱性、筋骨格の劣化、うつ病や不安などの精神症状が含まれます。治療なしでは、5年生存率は約50%にとどまります。## レボケトコナゾール：作用機序と臨床開発Recorlevは、ケトコナゾールの純粋な2S,4Rエナンチオマーであり、選択的コルチゾール合成阻害剤として機能します。この製剤は、外科的介入が不可能または不成功な場合の内因性高コルチゾール血症患者を対象としています。開発プログラムは2つの重要な第3相試験を含みます。SONICS研究は、レボケトコナゾールが平均尿中遊離コルチゾールを有意に低下させ、レベルを正常化しながら用量増加を必要としないことを示し、主要および副次的エンドポイントを満たしました。LOGICS試験は、二重盲検プラセボ対照のランダム・ウィズドロール試験であり、その主要および重要な副次エンドポイントの達成を通じて有効性と安全性を確認しました。進行中のオープンラベルのOPTICS試験も長期的な安全性と有効性のデータ収集を続けています。米食品医薬品局（FDA）は2021年12月に承認を与え、FDAおよび欧州医薬品庁（EMA）から孤児薬指定も受けており、この稀な疾患集団における未充足の医療ニーズを反映しています。## 安全性の考慮事項とモニタリング要件**重要な安全性情報：**Recorlevには、肝毒性とQT延長の2つの主要な懸念に対処したボックス警告があります。経口ケトコナゾール製剤で報告された肝毒性例には、死亡例や肝移植が必要となったケースもあります。影響を受けた患者の中には明らかな肝疾患リスク因子がない場合もあり、治療開始前および治療中の肝酵素の評価が必要です。QT間隔の延長は、レボケトコナゾールの血中濃度に依存して発生します。この心電図異常は、致命的な不整脈（トルサード・ド・ポアンツなど）のリスクを伴います。治療前に基礎的な心電図検査と電解質異常の是正を行い、治療中も継続的な心臓および電解質のモニタリングが必要です。**禁忌事項：**- 進行性肝疾患、基準値のトランスアミナーゼ >3x ULN、または過去のアゾール系薬剤による肝障害- QT延長作用のある薬剤併用- QTcF >470 msecの基準値、心律不整の既往、長QT症候群- レボケトコナゾールまたはケトコナゾールに対する過敏症- CYP3A4の基質薬剤で敏感なもの**副作用プロフィール：**最も頻繁に報告される反応（発生率20%以上）は、吐き気・嘔吐、電解質異常（低カリウム血症）、出血、 高血圧、頭痛、肝障害、不正出血、皮膚症状、倦怠感、消化器症状、関節痛、呼吸器感染症、筋肉痛、心臓不整脈、背部不快感、睡眠障害、体液貯留です。レボケトコナゾールによるコルチゾール低下は、副腎不全を引き起こす可能性があり、これが生命を脅かす低血圧や副腎不全の症状（吐き気、倦怠感、腹痛）をもたらすことがあります。性ホルモンの低下は、性機能障害や気分変化を引き起こすこともあります。授乳中の女性は、治療中および治療後1日間は授乳を避ける必要があります。## 臨床実践への示唆この探索的分析は、稀な内分泌疾患の管理において、精密医療の概念を強化するものです。基準値疾患負荷と複数の臨床結果（有効性、投与量、安全性）との関係性を示すことにより、治療前の層別化が個別化された患者管理戦略を向上させる可能性を示しています。特に、基準値mUFCと副作用発生率の逆相関関係は、安全性モニタリングの観点からも重要です。臨床医は、重症例ではより集中的な薬剤安全性監視が必要と予測できる一方、軽度疾患では厳格な評価を継続しつつ、モニタリングを効率化できる可能性があります。Xeris Biopharma Holdingsは、シカゴを拠点とするバイオ医薬品企業であり、Gvoke (グルカゴン製剤)、Keveyis (周期性麻痺治療薬)、Recorlevを含むポートフォリオを維持しています。同社は、独自のXeriSolおよびXeriJect製剤技術を活用し、パイプラインの拡大と長期的な商業的持続性を支えています。
クッシング症候群試験から得られた臨床的洞察：患者の疾患重症度がレボケトコナゾール治療結果に与える影響
Xeris Biopharmaは、Cushing症候群の管理におけるレボケトコナゾール (Recorlev) の治療効果に関する新たな見解を発表し、基礎疾患の重症度が治療反応の決定に重要な役割を果たすことを示唆する結果を示しました。同社はこれらの知見を2024年6月1日から4日にボストンで開催されたENDO 2024で、SONICS研究から得られたデータをもとに共有しました。
疾患の重症度要因の理解
この主要な発見は、Cushing症候群の管理において一律のアプローチを否定するものです。基準値の尿中遊離コルチゾール (mUFC) のレベルが低い患者は、より顕著な疾患の兆候を示す患者と比較して、コルチゾール正常化の達成率が著しく高いことが示されました。この関係は複数の臨床パラメータにおいても成立しており、初期疾患負荷に基づく治療プロトコルの個別化が患者の結果を最適化する可能性を示唆しています。
Xerisの薬剤師兼出版・医療コミュニケーション上級ディレクターのJames Meyerは、「これらの結果は、基準値による患者の層別化により、臨床医が反応パターンをより正確に予測し、投薬戦略をより効果的に調整できることを示しています。症状が軽度の患者は、コルチゾールを正常化する割合が大幅に高く、より低用量の維持投与で済む場合があります」と述べています。
研究デザインと患者層別化
探索的分析では、SONICSコホートからレボケトコナゾール治療を受けた92人の患者を対象に調査しました。研究者は、基準値のmUFC測定値に基づき、参加者を3つの層に分けました。
コルチゾール正常化と投与量の要件
層別化の結果、基準値コルチゾール負荷と治療反応には明確な逆相関が認められました。中等度群は36.4% (12人中33人)が正常化し、95%信頼区間は0.20〜0.54でした。軽度群は31.6% (12人中38人)、95% CIは0.16〜0.47、最も重度の患者群は23.8% (5人中21人)、95% CIは0.01〜0.55でした。
維持投与のレボケトコナゾールの必要量は疾患の重症度に応じて変動しました。重度群の患者は平均で631 mg/日を維持期に必要とし、最終評価時には741 mgに増加しました。一方、軽度群は1日475 mgで済み、エンドポイントでは545 mgに達しました。中等度群はそれらの範囲の中間で、548 mgと611 mgでした。
疾患重症度別の安全性プロフィール
重要な臨床観察として肝臓の安全性モニタリングに関するものがあります。重度患者は肝臓関連の副作用の発生率が高く、14%に達し、軽度患者は7.9%、中等度群は3.0%でした。副作用による中止も大きく異なり、最重度群では24%、軽度・中等度群では12〜16%でした。
ALT、AST、GGTの異常値を含む肝機能検査の異常は、基準値の疾患重症度と一致した用量反応関係を示しました。これらのデータは、高用量のレボケトコナゾールを必要とする患者に対して、肝臓の継続的な監視の必要性を強調しています。
Cushing症候群について：臨床的背景
内因性Cushing症候群は、稀ながら生命を脅かす内分泌疾患であり、持続的なコルチゾール過剰産生を特徴とし、多くの場合、下垂体腺腫に起因します。この疾患は主に30〜50歳の成人に影響し、女性は男性の3倍の発症率を示します。
臨床症状は複数の臓器系にわたります。女性は月経不順や不妊、ヒルスチズムやニキビなどのアンドロゲン症状を訴えることが多いです。全身的な合併症は特に懸念され、糖尿病や高血圧などの代謝異常、血管の脆弱性、筋骨格の劣化、うつ病や不安などの精神症状が含まれます。治療なしでは、5年生存率は約50%にとどまります。
レボケトコナゾール：作用機序と臨床開発
Recorlevは、ケトコナゾールの純粋な2S,4Rエナンチオマーであり、選択的コルチゾール合成阻害剤として機能します。この製剤は、外科的介入が不可能または不成功な場合の内因性高コルチゾール血症患者を対象としています。
開発プログラムは2つの重要な第3相試験を含みます。SONICS研究は、レボケトコナゾールが平均尿中遊離コルチゾールを有意に低下させ、レベルを正常化しながら用量増加を必要としないことを示し、主要および副次的エンドポイントを満たしました。LOGICS試験は、二重盲検プラセボ対照のランダム・ウィズドロール試験であり、その主要および重要な副次エンドポイントの達成を通じて有効性と安全性を確認しました。進行中のオープンラベルのOPTICS試験も長期的な安全性と有効性のデータ収集を続けています。
米食品医薬品局（FDA）は2021年12月に承認を与え、FDAおよび欧州医薬品庁（EMA）から孤児薬指定も受けており、この稀な疾患集団における未充足の医療ニーズを反映しています。
安全性の考慮事項とモニタリング要件
重要な安全性情報：
Recorlevには、肝毒性とQT延長の2つの主要な懸念に対処したボックス警告があります。
経口ケトコナゾール製剤で報告された肝毒性例には、死亡例や肝移植が必要となったケースもあります。影響を受けた患者の中には明らかな肝疾患リスク因子がない場合もあり、治療開始前および治療中の肝酵素の評価が必要です。
QT間隔の延長は、レボケトコナゾールの血中濃度に依存して発生します。この心電図異常は、致命的な不整脈（トルサード・ド・ポアンツなど）のリスクを伴います。治療前に基礎的な心電図検査と電解質異常の是正を行い、治療中も継続的な心臓および電解質のモニタリングが必要です。
禁忌事項：
副作用プロフィール：
最も頻繁に報告される反応（発生率20%以上）は、吐き気・嘔吐、電解質異常（低カリウム血症）、出血、 高血圧、頭痛、肝障害、不正出血、皮膚症状、倦怠感、消化器症状、関節痛、呼吸器感染症、筋肉痛、心臓不整脈、背部不快感、睡眠障害、体液貯留です。
レボケトコナゾールによるコルチゾール低下は、副腎不全を引き起こす可能性があり、これが生命を脅かす低血圧や副腎不全の症状（吐き気、倦怠感、腹痛）をもたらすことがあります。性ホルモンの低下は、性機能障害や気分変化を引き起こすこともあります。授乳中の女性は、治療中および治療後1日間は授乳を避ける必要があります。
臨床実践への示唆
この探索的分析は、稀な内分泌疾患の管理において、精密医療の概念を強化するものです。基準値疾患負荷と複数の臨床結果（有効性、投与量、安全性）との関係性を示すことにより、治療前の層別化が個別化された患者管理戦略を向上させる可能性を示しています。
特に、基準値mUFCと副作用発生率の逆相関関係は、安全性モニタリングの観点からも重要です。臨床医は、重症例ではより集中的な薬剤安全性監視が必要と予測できる一方、軽度疾患では厳格な評価を継続しつつ、モニタリングを効率化できる可能性があります。
Xeris Biopharma Holdingsは、シカゴを拠点とするバイオ医薬品企業であり、Gvoke (グルカゴン製剤)、Keveyis (周期性麻痺治療薬)、Recorlevを含むポートフォリオを維持しています。同社は、独自のXeriSolおよびXeriJect製剤技術を活用し、パイプラインの拡大と長期的な商業的持続性を支えています。