PC14586 thể hiện phản ứng lâm sàng ý nghĩa trong các khối u rắn đột biến TP53 Y220C—Các điểm dữ liệu chính giai đoạn 1 từ thử nghiệm PYNNACLE

Đột Phá Trong Việc Đáp Ứng Nhu Cầu Chưa Được Thỏa Mãn

PMV Pharmaceuticals công bố các kết quả quan trọng giai đoạn 1 từ thử nghiệm lâm sàng PYNNACLE, cho thấy PC14586, một ứng viên điều trị ung thư chính xác được thiết kế để nhắm vào đột biến TP53 Y220C, mang lại lợi ích điều trị rõ ràng trên nhiều loại u đặc biệt tiến triển. Dữ liệu mới nhất, được trình bày tại Hội nghị Quốc tế về Đích phân tử và Điều trị Ung thư AACR-NCI-EORTC 2023, nhấn mạnh lý do tại sao liệu pháp thử nghiệm này đã thu hút sự chú ý lớn trong lĩnh vực.

Trong nhiều thập kỷ, các đột biến p53 đã đại diện cho một điểm yếu điều trị chính. Khoảng một nửa số ung thư ở người mang các biến đổi p53, tuy nhiên cho đến nay, chưa có thuốc nào được phê duyệt có thể nhắm chính xác vào biến thể TP53 Y220C—một đột biến gặp ở một số bệnh nhân với các lựa chọn điều trị hạn chế. PC14586 giải quyết khoảng trống này bằng cách hoạt động như một chất tái hoạt hóa p53 loại đầu tiên.

Cách Hoạt Động của PC14586: Nhắm Vào Cấu Trúc Đột Biến

Cơ chế của thuốc dựa trên một phương pháp cấu trúc thông minh: PC14586 chọn lọc liên kết với túi đặc biệt do đột biến TP53 Y220C tạo ra, về cơ bản “sửa chữa” hình dạng protein bất thường và khôi phục khả năng ức chế khối u của nó. Cấu trúc đặc hiệu này cho phép protein p53 đột biến lấy lại chức năng dạng bình thường, kích hoạt quá trình apoptosis trong tế bào ung thư đồng thời giảm thiểu tác dụng phụ không mong muốn.

Kết Quả Lâm Sàng: Hiệu Quả Trên Các Loại U Khác Nhau

Trong số 67 bệnh nhân có thể đánh giá an toàn, được điều trị với liều hiệu quả (1150 mg mỗi ngày trở lên), đã xuất hiện các phản ứng bệnh lý có ý nghĩa:

• Tỷ lệ phản ứng: Ở Liều Khuyến Nghị Giai Đoạn 2 là 2000 mg mỗi ngày, tỷ lệ phản ứng tổng thể xác nhận đạt 38% (6 trong số 16 bệnh nhân có thể đánh giá); trong phạm vi liều hiệu quả rộng hơn, 34% trong số 38 bệnh nhân cho thấy phản ứng.
• Phản ứng bền vững: Thời gian trung bình của phản ứng là bảy tháng, cho thấy lợi ích lâm sàng duy trì chứ không phải là cải thiện nhất thời.
• Đa dạng u: Các phản ứng xác nhận đã được ghi nhận ở nhiều loại u đặc, bao gồm ung thư buồng trứng, vú, tuyến tiền liệt, phổi tế bào nhỏ và nội mạc tử cung—tất cả đều mang đột biến TP53 Y220C và trạng thái KRAS loại thuần.

Dân số bệnh nhân đã trải qua điều trị trước đó nặng, trung bình ba dòng điều trị hệ thống (phạm vi 1-9), cho thấy PC14586 vẫn giữ hoạt tính ngay cả trong các trường hợp kháng thuốc.

Hồ Sơ An Toàn: Tương Tác Tốt, Dễ Chịu

Các tác dụng phụ liên quan đến điều trị chủ yếu là nhẹ đến trung bình (Grade 1-2), với các tác dụng phụ phổ biến nhất là buồn nôn, nôn mửa và tăng creatinine máu—mỗi loại xảy ra ở hơn 20% bệnh nhân. Đặc biệt, chỉ có 3% bệnh nhân ngưng điều trị do tác dụng phụ, nhấn mạnh lợi thế về khả năng dung nạp. Đáng chú ý, độc tính tiêu hóa đã giảm khi PC14586 được dùng cùng thức ăn, cung cấp một chiến lược giảm thiểu đơn giản.

Chiến Lược Giai Đoạn 2: Lựa Chọn Bệnh Nhân Chính Xác

Dựa trên các mô hình hiệu quả giai đoạn 1 mới nổi, PMV xác định một nhóm bệnh nhân giai đoạn 2 đã được tinh chỉnh: những người có u dương tính với TP53 Y220C và trạng thái KRAS loại thuần. Nhóm này chiếm khoảng 90% tổng số bệnh nhân mang đột biến TP53 Y220C, đại diện cho sự cân bằng tối ưu giữa độ chính xác điều trị và quy mô thị trường có thể tiếp cận. Công ty dự định bắt đầu thử nghiệm giai đoạn 2 đăng ký vào đầu năm 2024, đánh dấu một bước ngoặt quan trọng.

Ý Nghĩa Lâm Sàng

Tiến sĩ Alison M. Schram, Bác sĩ Ung thư Lâm sàng tại Trung tâm Ung thư Sloan Kettering Memorial và Điều tra viên Nghiên cứu PYNNACLE, nhấn mạnh: “Bệnh nhân mang đột biến TP53 Y220C hiện không có liệu pháp nhắm mục tiêu nào được phê duyệt. Dữ liệu an toàn và hiệu quả ngày hôm nay cho thấy PC14586 có thể đáp ứng một nhu cầu y tế chưa được thỏa mãn đáng kể trong các u đặc tiến triển.”

FDA trước đó đã cấp phép Chương trình Đường dẫn Nhanh cho PC14586 đối với các u đặc tiến triển tại chỗ hoặc di căn có đột biến TP53 Y220C, thúc đẩy quá trình xem xét pháp lý.

Nhìn Về Phía Trước

Các kết quả giai đoạn 1 này xác nhận tiềm năng điều trị của ung thư chính xác nhắm vào p53. Khi PC14586 tiến vào giai đoạn đăng ký giai đoạn 2, lĩnh vực đang chờ đợi xác nhận hiệu quả trong nhóm bệnh nhân đã được tinh chỉnh—một bước ngoặt then chốt để trở thành liệu pháp tái hoạt hóa p53 được phê duyệt đầu tiên trên nhiều loại ung thư.