SKYSONA Gene Therapy Được FDA Phê Duyệt Chương Trình Ưu Tiên: Một Bước Đột Phá Cho Bệnh Não Trẻ Em Gây Tổn Thương Nghiêm Trọng

Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã cấp phép Phê duyệt Nhanh cho SKYSONA (elivaldogene autotemcel), đánh dấu một bước ngoặt quan trọng cho trẻ em chiến đấu với bệnh thần kinh adrenoleukodystrophy (CALD). Liệu pháp này—còn gọi là eli-cel—là phương pháp điều trị đầu tiên được FDA phê duyệt đặc biệt nhằm làm chậm suy giảm thần kinh ở các bé trai từ 4-17 tuổi mắc bệnh giai đoạn đầu.

Bệnh: Cuộc đua với thời gian

CALD là một rối loạn di truyền hiếm gặp nhưng vô cùng nghiêm trọng, tấn công các bé trai trong những năm tháng hình thành quan trọng nhất. Tình trạng này bắt nguồn từ các đột biến trong gen ABCD1, dẫn đến tích tụ độc hại của các axit béo chuỗi dài cực kỳ (VLCFAs) (VLCFAs) trong não và tủy sống. Sự tích tụ này tấn công myelin— lớp vỏ bảo vệ quanh sợi thần kinh—kích hoạt tổn thương thần kinh không thể phục hồi.

Nếu không có can thiệp, quá trình tiến triển rất dữ dội. Bệnh nhân dần mất khả năng giao tiếp, bị mù vỏ não, mất kiểm soát ruột và bàng quang, phụ thuộc xe lăn, và cuối cùng mất tất cả các vận động tự chủ. Thời gian diễn ra bệnh khá ảm đạm: gần 50% bệnh nhân không điều trị tử vong trong vòng năm năm sau khi xuất hiện triệu chứng.

Trước khi SKYSONA được phê duyệt, các lựa chọn điều trị rất hạn chế. Phương pháp duy nhất là cấy ghép tế bào gốc tạo máu allogeneic (allo-HSCT)—một thủ thuật rủi ro cao, mang nguy cơ tử vong đáng kể, đặc biệt cho những bệnh nhân không có người hiến phù hợp.

Cách hoạt động của SKYSONA: Cứu chữa di truyền ở cấp độ tế bào

SKYSONA sử dụng phương pháp liệu pháp gene ex-vivo tiên tiến. Các bác sĩ lấy tế bào gốc tạo máu của chính bệnh nhân, dùng vector lentiviral đã chỉnh sửa (Lenti-D) để chèn các bản sao chức năng của gen ABCD1, rồi tiêm lại các tế bào đã chỉnh sửa vào cơ thể.

Sau khi tích hợp, các tế bào này sản xuất protein ALDP chức năng, giúp cơ thể phân hủy VLCFAs tích tụ. Bằng cách giảm sự tích tụ độc hại này, SKYSONA làm chậm—và có thể ngăn chặn—chuỗi phản ứng viêm phá hủy myelin.

Bằng chứng lâm sàng: Những con số quan trọng

Việc FDA phê duyệt dựa trên dữ liệu thuyết phục từ hai thử nghiệm lâm sàng:

Nghiên cứu ALD-102 (Starbeam): 32 bệnh nhân mắc CALD giai đoạn đầu, hoạt động Nghiên cứu ALD-104: 35 bệnh nhân đáp ứng tiêu chí tương tự

Cả hai nghiên cứu theo dõi bệnh nhân bằng Chỉ số Chức năng Thần kinh (NFS) và giám sát sự xuất hiện của sáu Khuyết tật Chức năng Chính (MFDs): mất khả năng giao tiếp, mù vỏ não, cần ống nuôi, mất kiểm soát hoàn toàn, phụ thuộc xe lăn, và mất hoàn toàn vận động tự chủ.

Mục tiêu chính: Tỷ lệ sống không mắc MFD trong 24 tháng.

Một phân tích hậu hoc đặc biệt đã xem xét các bệnh nhân có triệu chứng rõ ràng. Trong số những người có dấu hiệu thay đổi thần kinh (NFS ≥ 1):

• Bệnh nhân được điều trị SKYSONA (N=11): 72% vẫn không mắc các khuyết tật chức năng chính sau 24 tháng
• Những đối tượng không điều trị (N=7): Chỉ 43% đạt trạng thái không mắc MFD

Sự chênh lệch 29% này nhấn mạnh tiềm năng của SKYSONA trong việc bảo tồn chức năng thần kinh trong giai đoạn bệnh lý quan trọng.

Hồ sơ an toàn: Hiểu rõ các rủi ro

SKYSONA mang theo những lo ngại về độc tính đáng kể, đòi hỏi lựa chọn bệnh nhân cẩn thận và theo dõi suốt đời.

Rủi ro ung thư máu

Lo ngại an toàn nghiêm trọng nhất liên quan đến ung thư máu. Ba bệnh nhân trong các thử nghiệm lâm sàng đã phát triển hội chứng rối loạn tạo máu myelodysplastic (MDS), một loại ung thư huyết học, trong khoảng từ 14 tháng đến 7,5 năm sau điều trị. Điều tra cho thấy vector lentiviral đã tích hợp vào các gen proto-oncogen—đặc biệt là MECOM trong hai trường hợp—kích hoạt biểu hiện ung thư.

Tất cả bệnh nhân điều trị bằng SKYSONA đều cho thấy sự tích hợp vào MECOM, mặc dù dự đoán chính xác các tích hợp này sẽ tiến triển thành ung thư vẫn còn là điều không thể. FDA đã yêu cầu cảnh báo Boxed Warning về rủi ro này, bao gồm:

• Theo dõi huyết học suốt đời cho tất cả bệnh nhân đã điều trị
• Đếm tế bào máu tối thiểu mỗi 6 tháng trong 15 năm
• Sinh thiết tủy xương ban đầu kèm xét nghiệm phân tử nâng cao
• Đánh giá tủy xương bất cứ khi nào xuất hiện giảm tế bào máu hoặc phát hiện mở rộng dòng tộc

Nhiễm trùng nghiêm trọng

Nhiễm trùng Grade 3+ xảy ra ở 21% bệnh nhân. Các nhiễm trùng opportunistic nghiêm trọng gồm tái hoạt virus cytomegalovirus, vi BK cystitis, và nhiễm trùng huyết do vi khuẩn nặng. Một bệnh nhân đã tử vong do nhiễm adenovirus cấp tính gây suy đa tạng.

Sốt và giảm bạch cầu trung tính—một tình trạng nguy hiểm khi hệ miễn dịch yếu đi kèm sốt—xảy ra ở 72% bệnh nhân trong vòng hai tuần sau điều trị.

Ứ máu tủy kéo dài

47% bệnh nhân gặp phải giảm tế bào máu Grade 3+ (giảm mạnh các dòng tế bào máu) vượt quá ngày 60 sau truyền. Một số vẫn bị pancytopenia (thiếu tất cả các dòng tế bào máu) hơn một năm, cần truyền máu và hỗ trợ tăng trưởng liên tục.

Các tác dụng phụ phổ biến

Các tác dụng phụ không liên quan đến xét nghiệm phổ biến nhất (≥20%): viêm niêm mạc (loét miệng), buồn nôn, nôn, rụng tóc, chán ăn, đau bụng, táo bón, sốt, tiêu chảy, đau đầu, phát ban.

Các bất thường xét nghiệm nặng phổ biến nhất (Grade 3-4, ≥40%): giảm bạch cầu, lymphopenia, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu trung tính, thiếu máu, và hạ kali máu.

Con đường thương mại và giá cả

bluebird bio đã định giá SKYSONA ở mức 3,0 triệu USD—một trong những liệu pháp có giá cao nhất từng được phê duyệt.

Dự kiến sẽ có mặt thương mại vào cuối năm 2022 qua một mạng lưới hạn chế các Trung tâm Điều trị Đủ điều kiện (QTCs), ban đầu gồm Bệnh viện Trẻ em Boston và Bệnh viện Trẻ em Philadelphia. Mô hình phân phối hạn chế này nhằm đảm bảo lựa chọn bệnh nhân phù hợp, theo dõi và quản lý các rủi ro an toàn đáng kể.

Giám sát liên tục và Phê duyệt thích ứng

FDA đã cấp phép Phê duyệt Nhanh dựa trên tỷ lệ sống không mắc MFD sau 24 tháng—không dựa trên các tiêu chí lâm sàng truyền thống. Việc phê duyệt tiếp tục phụ thuộc vào dữ liệu theo dõi dài hạn xác nhận.

bluebird cam kết:

• Theo dõi dài hạn các người tham gia thử nghiệm trong 15 năm sau điều trị (study LTF-304)
• Theo dõi an toàn và hiệu quả ở bệnh nhân điều trị thương mại
• Thu thập dữ liệu thực tế về tỷ lệ ung thư máu và độ bền lâu dài

Ý nghĩa đối với các gia đình

Đối với các gia đình đối mặt với chẩn đoán CALD ở con trai nhỏ, SKYSONA mang lại hy vọng điều trị thực sự, nơi mà trước đây các lựa chọn chỉ mang tính bi đát hoặc không có. Chẩn đoán sớm qua mở rộng sàng lọc sơ sinh kết hợp với tiếp cận SKYSONA mang lại một quỹ đạo bệnh lý hoàn toàn khác biệt.

Tuy nhiên, hồ sơ an toàn đáng kể—đặc biệt là rủi ro ung thư máu và yêu cầu theo dõi suốt đời—đòi hỏi sự quyết định chia sẻ thông tin có hiểu biết giữa các gia đình, bác sĩ điều trị và chuyên gia huyết học.

Việc tạm giữ phát triển bị trì hoãn đã được dỡ bỏ vào tháng 9 năm 2022, mở đường cho phê duyệt của cơ quan quản lý. Dù có những rủi ro, các tổ chức vận động bệnh nhân mô tả thời điểm này như một bước ngoặt cho CALD, biến chẩn đoán sớm từ một án tử thành một cơ hội can thiệp và hy vọng.