Dostarlimab Đột Phá: FDA Phê Chuẩn JEMPERLI cho Điều Trị Ung Thư Nội Mạc Tử Tiến Triển

Cột mốc lâm sàng báo hiệu hy vọng mới cho các loại ung thư khó điều trị

Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã phê duyệt JEMPERLI (dostarlimab-gxly), một liệu pháp miễn dịch đột phá nhằm chống lại ung thư nội mạc tử cung thiếu sửa chữa sai lệch ghép nối (dMMR). Việc phê duyệt này đánh dấu bước tiến quan trọng trong các lựa chọn điều trị cho bệnh nhân mắc bệnh tái phát hoặc tiến triển nặng mà đã chứng minh kháng lại hóa trị dựa trên platinum.

Dostarlimab hoạt động như một kháng thể đối kháng PD-1, một cơ chế giúp mở khóa hệ miễn dịch của cơ thể để nhắm mục tiêu vào các tế bào ung thư. Thuốc đặc biệt nhắm vào bệnh nhân ung thư nội mạc tử cung có khối u thiếu các protein sửa chữa sai lệch ghép nối chức năng — một biomarker chỉ ra khả năng đáp ứng với liệu pháp miễn dịch. Việc phê duyệt được cấp theo quy trình thúc đẩy (phê duyệt tăng tốc) dựa trên tỷ lệ phản ứng của khối u và độ bền của các phản ứng đó, công nhận nhu cầu cấp thiết về lâm sàng mà nhóm bệnh nhân này đang đối mặt.

Khoa học đằng sau thành công

Phát triển dostarlimab là thành tựu hợp tác giữa nhiều tổ chức. AnaptysBio đã phát triển kháng thể sử dụng nền tảng phát hiện kháng thể đột biến hyper somatic (SHM) độc quyền của mình — một công nghệ đã tạo ra tám ứng viên điều trị trong quá trình phát triển lâm sàng. Trong số tám chương trình trong pipeline này, JEMPERLI trở thành sản phẩm đầu tiên được FDA cấp phép, xác nhận tiềm năng của nền tảng trong việc tạo ra các liệu pháp có ý nghĩa lâm sàng.

TESARO, Inc., được GSK mua lại, đảm nhận trách nhiệm thúc đẩy dostarlimab qua các giai đoạn phát triển lâm sàng. Cấu trúc hợp tác cho phép AnaptysBio duy trì tập trung vào phát hiện trong khi hưởng lợi từ hạ tầng phát triển và thương mại hóa của GSK. Mô hình hợp tác này đã chứng minh hiệu quả, với dostarlimab đã thể hiện tiềm năng trên nhiều loại khối u ngoài chỉ định ban đầu đã được phê duyệt.

Tác động tài chính và cấu trúc cột mốc

Phê duyệt của FDA đã kích hoạt một khoản thanh toán cột mốc $20 triệu đô la$10 ngay lập tức cho AnaptysBio. Đây là kết quả của các thành tựu quy định trước đó — công ty đã nhận được $10 triệu đô la$45 khi FDA chấp nhận hồ sơ ban đầu, và thêm $165 triệu đô la$1 khi FDA chấp nhận hồ sơ mở rộng cho các khối u rắn bổ sung.

Cơ hội tài chính trong tương lai vẫn còn lớn. Có thể nhận tới (triệu đô la) trong các khoản thanh toán cột mốc quy định bổ sung khi đạt được các phê duyệt trong tương lai tại Hoa Kỳ và Châu Âu. Ngoài các thành tựu quy định, thành công thương mại có thể tạo ra (triệu đô la) trong các khoản thưởng dựa trên doanh số nếu dostarlimab đạt các ngưỡng doanh thu hàng năm đã định.

Các thỏa thuận về tiền bản quyền phản ánh chia sẻ doanh thu theo tầng: AnaptysBio nhận 8% doanh thu ròng toàn cầu hàng năm dưới (tỷ đô la), tăng lên 12-25% đối với doanh thu vượt ngưỡng đó. Cấu trúc này khuyến khích hiệu suất thương mại mạnh mẽ trong khi đảm bảo AnaptysBio hưởng lợi đáng kể từ thành công của dostarlimab trên thị trường.

Mở rộng pipeline phát triển lâm sàng

Chỉ định đã được phê duyệt của dostarlimab nhắm vào bệnh nhân ung thư nội mạc tử cung tái phát hoặc tiến triển nặng có dMMR đã điều trị hoặc tiến triển sau hóa trị dựa trên platinum. Tuy nhiên, các chương trình lâm sàng đang diễn ra cho thấy tiềm năng ứng dụng rộng lớn hơn nhiều.

Đặc biệt, thử nghiệm giai đoạn III RUBY đang đánh giá phối hợp dostarlimab với hóa trị tiêu chuẩn cho ung thư nội mạc tử cung tái phát hoặc tiến triển ban đầu. Ngoài ra, nghiên cứu FIRST đang thử nghiệm dostarlimab cộng với niraparib so với hóa trị platinum tiêu chuẩn như điều trị hàng đầu cho ung thư buồng trứng biểu mô không nhầy giai đoạn III/IV.

Các nghiên cứu bổ sung đang diễn ra trên ung thư buồng trứng kháng platinum, ung thư phổi không tế bào nhỏ, đa u tủy và melanoma, cho thấy dostarlimab có thể cuối cùng sẽ điều trị nhiều loại ung thư và các thiết lập điều trị khác nhau.

Hồ sơ an toàn và các xem xét lâm sàng

Các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch như dostarlimab kích hoạt hệ miễn dịch tấn công ung thư, đôi khi có thể gây ra phản ứng miễn dịch không mong muốn. Bệnh nhân và bác sĩ cần cảnh giác với các tác dụng phụ liên quan đến miễn dịch ảnh hưởng đến bất kỳ cơ quan nào.

Viêm phổi do miễn dịch: Xảy ra ở 1.1% bệnh nhân, trong đó 0.9% gặp mức độ 2 và 0.2% mức độ 3. Khoảng 80% các trường hợp viêm phổi đã khỏi; tuy nhiên, 33% bệnh nhân đã tái sử dụng dostarlimab gặp lại triệu chứng.

Viêm đại tràng do miễn dịch: Phát triển ở 1.4% bệnh nhân (0.7% mức độ 3, 0.7% mức độ 2). Đáng chú ý, viêm đại tràng không dẫn đến việc ngừng điều trị ở bất kỳ bệnh nhân nào, và 50% các trường hợp cuối cùng đã khỏi.

Rối loạn tuyến giáp: Suy giáp xảy ra phổ biến nhất với tỷ lệ 5.6% (tất cả mức độ 2), trong đó 40% đã khỏi. Cường giáp ảnh hưởng đến 1.8% bệnh nhân, các trường hợp này đã khỏi trong 63%. Viêm tuyến giáp hiếm gặp, tỷ lệ 0.5%.

Viêm gan: Viêm gan do miễn dịch mức độ 3 xảy ra ở 0.2% bệnh nhân nhưng đã khỏi sau điều trị corticosteroid.

Rối loạn nội tiết: Suy thượng thận ảnh hưởng đến 0.9% bệnh nhân, trong đó có một trường hợp phải ngưng điều trị. Nguy cơ viêm tuyến yên tồn tại và cần theo dõi các triệu chứng như đau đầu và thay đổi thị lực.

Các xem xét khác: Viêm thận (0.5%), phản ứng da liễu, và tiểu đường type 1 đã được ghi nhận. Quản lý thường liên quan đến corticosteroids và, trong các trường hợp nặng, tạm ngưng hoặc ngừng điều trị.

Phát triển pipeline cạnh tranh

GSK tiếp tục mở rộng hợp tác với AnaptysBio ngoài dostarlimab. Hai kháng thể bổ sung đang trong quá trình phát triển: cobolimab chống-TIM-3 và GSK4074386 chống-LAG-3. Cấu trúc hợp tác cho phép AnaptysBio nhận các cột mốc phát triển và quy định cho hai chỉ định đầu tiên của mỗi ứng viên, với tổng các cột mốc tiềm năng đạt tới 1.1 tỷ đô la.

Cấu trúc tiền bản quyền cho các chương trình này có chút khác biệt — AnaptysBio nhận 4-8% doanh thu ròng toàn cầu của cobolimab và GSK4074386, cộng thêm 1% doanh thu ròng toàn cầu của Zejula niraparib, một chất ức chế PARP thường được kết hợp với dostarlimab trong các thử nghiệm đang diễn ra.

Mối quan hệ hợp tác mở rộng này nhấn mạnh khả năng thương mại của các phương pháp miễn dịch liệu pháp đồng thời thể hiện khả năng của AnaptysBio trong việc tạo ra nhiều chương trình giai đoạn lâm sàng từ công nghệ phát hiện kháng thể cốt lõi của mình.