Những hiểu biết lâm sàng từ thử nghiệm Hội chứng Cushing: Cách mức độ nặng của bệnh nhân ảnh hưởng đến kết quả điều trị Levoketoconazole

Xeris Biopharma tiết lộ những góc nhìn mới về tác động điều trị của levoketoconazole (Recorlev) trong việc quản lý hội chứng Cushing, với các phát hiện cho thấy mức độ nặng của bệnh nền đóng vai trò then chốt trong việc xác định phản ứng điều trị. Công ty đã chia sẻ những thông tin này tại ENDO 2024 ở Boston trong khoảng thời gian từ ngày 1-4 tháng 6 năm 2024, dựa trên dữ liệu thu thập từ nghiên cứu SONICS.

Hiểu về yếu tố mức độ nặng của bệnh

Phát hiện cốt lõi thách thức cách tiếp cận “một kích cỡ phù hợp cho tất cả” trong quản lý hội chứng Cushing. Các bệnh nhân có mức cortisol tự do trong nước tiểu trung bình ban đầu thấp hơn (mUFC) cho thấy tỷ lệ đạt mức bình thường của cortisol cao hơn rõ rệt so với những người có biểu hiện bệnh rõ rệt hơn. Mối quan hệ này giữ vững qua nhiều tham số lâm sàng, gợi ý rằng cá nhân hóa các phác đồ điều trị dựa trên gánh nặng bệnh ban đầu có thể tối ưu hóa kết quả cho bệnh nhân.

Theo ông James Meyer, PharmD và Giám đốc cao cấp về Xuất bản và Truyền thông Y tế tại Xeris, “Những kết quả này cho thấy việc phân nhóm bệnh nhân theo mức độ nặng ban đầu giúp các bác sĩ dự đoán tốt hơn các mẫu phản ứng và điều chỉnh chiến lược liều lượng một cách hiệu quả hơn. Những bệnh nhân có biểu hiện nhẹ hơn có thể đạt mức cortisol bình thường cao hơn đáng kể trong khi cần liều duy trì thấp hơn.”

Thiết kế nghiên cứu và phân loại bệnh nhân

Phân tích khám phá đã xem xét 92 bệnh nhân từ nhóm SONICS đã điều trị levoketoconazole. Các nhà nghiên cứu chia các tham gia thành ba nhóm dựa trên mức mUFC ban đầu:

• Nhóm mức độ nhẹ hơn: mUFC ≤ 2.5x giới hạn trên của bình thường (ULN), mức ban đầu 498.7 nmol/ngày
• Nhóm mức độ trung bình: mUFC >2.5x đến ≤5x ULN, mức ban đầu 267.9 nmol/ngày
• Nhóm mức độ nặng hơn: mUFC >5x ULN, mức ban đầu 1672.8 nmol/ngày

Bình thường cortisol và yêu cầu liều lượng

Phân loại này cho thấy mối tương quan nghịch rõ ràng giữa gánh nặng cortisol ban đầu và phản ứng điều trị. Nhóm mức độ trung bình đạt tỷ lệ bình thường cao nhất là 36.4% (12 của 33 bệnh nhân), với khoảng tin cậy 95% từ 0.20 đến 0.54. Nhóm mức độ nhẹ hơn theo sau với 31.6% (12 của 38 bệnh nhân), CI 95% từ 0.16-0.47(, trong khi nhóm nặng nhất chỉ đạt 23.8% bình thường hóa )5 của 21 bệnh nhân(, CI 95% từ 0.01-0.55).

Yêu cầu liều levoketoconazole duy trì phù hợp với mức độ nặng của bệnh. Bệnh nhân trong nhóm nặng hơn cần liều trung bình hàng ngày là 631 mg trong giai đoạn duy trì, tăng lên 741 mg tại đánh giá liều cuối cùng. Ngược lại, những bệnh nhân ít nặng hơn chỉ cần 475 mg/ngày, đạt 545 mg tại điểm cuối. Nhóm trung bình nằm giữa các khoảng này với 548 mg và 611 mg tương ứng.

Hồ sơ an toàn qua các mức độ nặng của bệnh

Một quan sát lâm sàng quan trọng liên quan đến theo dõi an toàn gan đã xuất hiện. Các bệnh nhân nặng hơn gặp tỷ lệ cao hơn các tác dụng phụ liên quan đến gan đặc biệt — đạt 14% so với 7.9% ở nhóm nhẹ hơn và chỉ 3.0% ở nhóm trung bình. Các ca ngưng điều trị do tác dụng phụ cũng thay đổi đáng kể, xảy ra ở 24% của nhóm nặng nhất so với 12-16% ở các nhóm nhẹ hơn.

Các bất thường trong xét nghiệm chức năng gan, bao gồm tăng ALT, AST và GGT, cho thấy mối quan hệ liều-đáp ứng phù hợp với mức độ nặng của bệnh nền. Dữ liệu này nhấn mạnh sự cần thiết của việc theo dõi gan cẩn thận, đặc biệt ở những bệnh nhân cần liều levoketoconazole cao hơn.

Về hội chứng Cushing: Bối cảnh lâm sàng

Hội chứng Cushing nội sinh là một rối loạn nội tiết hiếm gặp nhưng đe dọa tính mạng, đặc trưng bởi sự sản xuất cortisol kéo dài, thường bắt nguồn từ u tuyến yên. Tình trạng này chủ yếu ảnh hưởng đến người trưởng thành trong độ tuổi 30-50, với phụ nữ mắc gấp ba lần so với nam giới.

Các biểu hiện lâm sàng kéo dài qua nhiều hệ cơ quan. Phụ nữ thường gặp rối loạn kinh nguyệt, khó thụ thai và các triệu chứng androgen như lông mọc nhiều và mụn trứng cá. Các biến chứng toàn thân đặc biệt đáng lo ngại: rối loạn chuyển hóa như tiểu đường và cao huyết áp, dễ vỡ mạch máu, suy giảm hệ cơ xương, và các hậu quả tâm thần như trầm cảm và lo âu. Nếu không can thiệp, tỷ lệ sống sót sau năm năm chỉ khoảng 50%.

Levoketoconazole: Cơ chế và phát triển lâm sàng

Recorlev là enantiomer 2S,4R tinh khiết của ketoconazole, hoạt động như một chất ức chế tổng hợp cortisol chọn lọc. Công thức này nhằm vào các bệnh nhân có tình trạng tăng cortisol nội sinh khi phẫu thuật không khả thi hoặc không thành công.

Chương trình phát triển gồm hai thử nghiệm pha 3 then chốt. Nghiên cứu SONICS chứng minh khả năng của levoketoconazole trong việc giảm đáng kể trung bình cortisol tự do trong nước tiểu trong khi vẫn duy trì mức bình thường mà không cần tăng liều — đáp ứng các tiêu chí chính và phụ. Thử nghiệm LOGICS, một nghiên cứu ngẫu nhiên có kiểm soát giả dược, xác nhận các phát hiện về hiệu quả và an toàn qua các tiêu chí chính và phụ chính của nó. Nghiên cứu mở rộng OPTICS đang tiếp tục thu thập dữ liệu an toàn và hiệu quả lâu dài.

FDA đã phê duyệt vào tháng 12 năm 2021, cùng với các chỉ định thuốc hiếm từ cả FDA và Cơ quan Dược phẩm Châu Âu, phản ánh nhu cầu y học chưa được đáp ứng trong nhóm bệnh hiếm này.

Các yếu tố an toàn và yêu cầu theo dõi

Thông tin an toàn quan trọng:

Recorlev đi kèm cảnh báo hộp về hai vấn đề chính: độc tính gan và kéo dài QT.

Các trường hợp độc tính gan, bao gồm các kết quả tử vong và yêu cầu ghép gan, đã được ghi nhận với các dạng ketoconazole uống. Một số bệnh nhân bị ảnh hưởng không có yếu tố nguy cơ rõ ràng về bệnh gan. Các bác sĩ cần đánh giá enzyme gan trước khi bắt đầu điều trị và trong suốt quá trình điều trị.

Kéo dài khoảng QT xảy ra theo liều lượng với mức độ phơi nhiễm levoketoconazole. Tình trạng rối loạn điện giải này có thể dẫn đến các rối loạn nhịp tim đe dọa tính mạng, bao gồm cả torsades de pointes. Cần thực hiện điện tâm đồ cơ bản và điều chỉnh các bất thường điện giải trước khi bắt đầu điều trị, đồng thời theo dõi tim và điện giải liên tục trong quá trình điều trị.

Chống chỉ định bao gồm:

• Bệnh gan tiến triển, tăng transaminase ban đầu >3x ULN, hoặc tổn thương gan do azole trước đó
• Thuốc kéo dài QT đồng thời
• QTcF ban đầu >470 msec, tiền sử rối loạn nhịp tim hoặc hội chứng QT kéo dài
• Dị ứng với levoketoconazole hoặc ketoconazole
• Thuốc nền chứa CYP3A4 nhạy cảm

Hồ sơ tác dụng phụ:

Các phản ứng thường gặp (>20%) bao gồm buồn nôn/nôn, rối loạn điện giải (hạ kali máu), biểu hiện chảy máu, tăng huyết áp, đau đầu, tổn thương gan, chảy máu tử cung bất thường, các phát hiện da liễu, mệt mỏi, triệu chứng tiêu hóa, đau khớp, nhiễm trùng hô hấp, đau cơ, rối loạn nhịp tim, đau lưng, rối loạn giấc ngủ và giữ nước.

Giảm cortisol do Recorlev gây ra có thể dẫn đến suy thượng thận, biểu hiện như buồn nôn, mệt mỏi, đau bụng và có thể đe dọa tính mạng do hạ huyết áp. Giảm testosterone ở cả hai giới có thể gây rối loạn chức năng tình dục và thay đổi tâm trạng. Phụ nữ đang cho con bú nên tránh cho con bú trong quá trình điều trị và trong một ngày sau khi kết thúc điều trị.

Ảnh hưởng đến thực hành lâm sàng

Phân tích khám phá này củng cố khái niệm y học chính xác trong quản lý bệnh nội tiết hiếm gặp. Mối quan hệ đã được chứng minh giữa gánh nặng bệnh nền ban đầu và nhiều kết quả lâm sàng — từ hiệu quả, liều lượng đến an toàn — cho thấy việc phân loại trước điều trị có thể nâng cao chiến lược quản lý cá nhân hóa cho bệnh nhân.

Mối quan hệ nghịch giữa mUFC ban đầu và tỷ lệ tác dụng phụ đặc biệt đáng chú ý từ góc độ giám sát an toàn. Các bác sĩ có thể dự đoán yêu cầu giám sát dược lý chặt chẽ hơn ở các nhóm bệnh nặng hơn, trong khi có thể đơn giản hóa quy trình theo dõi đối với các biểu hiện nhẹ hơn, miễn là vẫn duy trì đánh giá nghiêm ngặt.

Về Xeris Biopharma Holdings, tổ chức dược phẩm sinh học có trụ sở tại Chicago, duy trì danh mục gồm Gvoke (dung dịch glucagon), Keveyis thuốc điều trị liệt cơ định kỳ, và Recorlev. Công ty tận dụng các công nghệ công thức độc quyền XeriSol và XeriJect để hỗ trợ mở rộng danh mục sản phẩm và duy trì bền vững lâu dài trên thị trường.