ARX517 thể hiện hoạt tính chống u mạnh mẽ với hồ sơ an toàn vượt trội ở bệnh nhân mCRPC đã điều trị nhiều lần: Dữ liệu thử nghiệm giai đoạn 1 APEX-01

Ambrx Biopharma (NASDAQ: AMAM) đã công bố dữ liệu lâm sàng hấp dẫn từ giai đoạn 1 của thử nghiệm APEX-01 đang diễn ra, thể hiện tiềm năng của ARX517 như một liệu pháp đột phá cho bệnh nhân mắc ung thư tuyến tiền liệt kháng castration di căn (mCRPC) đã hết các lựa chọn điều trị thông thường. Thử nghiệm giai đoạn 1/2 APEX-01 là nghiên cứu duy nhất tại Mỹ về một kháng thể-kết hợp thuốc ((ADC)) nhắm vào PSMA trong nhóm bệnh nhân này.

Hiệu quả lâm sàng mạnh mẽ trên nhiều tiêu chí

Thử nghiệm tuyển chọn 65 bệnh nhân mắc mCRPC đã điều trị nhiều lần, trung bình đã trải qua bốn liệu trình điều trị toàn thân trước đó và tối đa 13 dòng điều trị trước đó. Ở mức liều điều trị từ 2.0 đến 2.88 mg/kg (Các nhóm 6-8), ARX517 mang lại phản ứng chống ung thư ý nghĩa:

Dữ liệu phản ứng PSA: Trong nhóm nghiên cứu, 52% bệnh nhân (12 trong 23) đạt mức giảm PSA từ 50% trở lên. Mô hình phản ứng theo liều đặc biệt đáng chú ý—ở mức liều 2.0 mg/kg, 50% bệnh nhân (7 trong 14) trải qua giảm PSA50, so với 25% (4 trong 16) ở mức liều thấp hơn 1.4 mg/kg. Hơn nữa, các phản ứng PSA sâu với giảm 90% hoặc hơn được ghi nhận ở 36% bệnh nhân trong nhóm 2.0 mg/kg, cho thấy việc tăng liều có thể nâng cao lợi ích điều trị.

Kết quả DNA khối u lưu hành (ctDNA): Ngoài các chỉ số PSA, 81% bệnh nhân (17 trong 21) cho thấy giảm ít nhất 50% lượng ctDNA, một chỉ số ngày càng được công nhận về ý nghĩa dự báo trong ung thư tuyến tiền liệt tiến triển. Trong số các bệnh nhân có tổn thương mục tiêu đo được, 50% (2 trong 4) thể hiện giảm hơn 30% kích thước tổn thương, bao gồm cả các trường hợp thoái lui ở gan và phổi.

Thành công của nhóm đã điều trị: Đặc biệt, ngay cả trong nhóm sáu bệnh nhân đã từng điều trị bằng liệu pháp phóng xạ nhắm vào PSMA, một nửa đạt giảm PSA50 ở liều điều trị, cho thấy tiềm năng lợi ích trong bệnh nặng kháng điều trị.

Hồ sơ an toàn đặc trưng

Một trong những điểm nổi bật của dữ liệu ARX517 là hồ sơ an toàn cực kỳ tích cực—đặc biệt ấn tượng khi xem xét tình trạng bệnh tiến triển và tiền sử điều trị rộng rãi của các bệnh nhân tham gia. Trên tất cả 65 bệnh nhân ở mọi mức liều, không ghi nhận các tác dụng phụ nghiêm trọng liên quan đến điều trị hoặc độc tính giới hạn liều.

Các trường hợp ngưng điều trị do độc tính thuốc chỉ xảy ra ở 3% số người tham gia (2 trong 65). Các tác dụng phụ liên quan đến điều trị mức độ 3 trở lên hiếm gặp, chỉ ảnh hưởng đến 9.2% của toàn bộ nhóm (6 trong 65 bệnh nhân) và 13% của những bệnh nhân nhận liều điều trị (4 trong 32 người ở mức 2.0-2.88 mg/kg). Các tác dụng phụ mức độ 3 này gồm lymphopenia (ba trường hợp), giảm tiểu cầu thoáng qua (hai trường hợp), và suy chức năng thất trái không triệu chứng (một trường hợp, không được xếp loại là nghiêm trọng).

Việc không ghi nhận tác dụng phụ liên quan đến điều trị mức độ 4 hoặc 5 là lợi thế an toàn đáng kể. Các tác dụng phụ nhẹ hơn xuất hiện với tần suất vừa phải, phổ biến nhất là khô miệng (24%), khô mắt (22%), và mệt mỏi (20%), phản ánh hồ sơ dung nạp tốt so với các liệu pháp toàn thân khác trong điều trị ung thư tuyến tiền liệt tiến triển.

Đặc điểm dược động học hỗ trợ hiệu quả của ADC

Hồ sơ dược động học của ARX517 củng cố tiềm năng lâm sàng của nó. Dữ liệu PK trên tất cả các mức liều thử nghiệm cho thấy các đường cong nồng độ-thời gian của tổng kháng thể và ADC gần như trùng khớp, cho thấy sự ổn định mạnh mẽ của ADC trong tuần hoàn. Đặc biệt, hợp chất này thể hiện mức độ giải phóng payload sớm tối thiểu—nồng độ huyết thanh của payload độc tế bào tự do duy trì ở mức cực thấp, với tỷ lệ mol của payload tự do so với ADC nguyên vẹn chỉ 0.06%, cho thấy việc chuyển tải mục tiêu chính xác đến các tế bào ung thư biểu hiện PSMA trong khi giảm thiểu tiếp xúc với mô lành.

Nhóm bệnh nhân phản ánh nhu cầu chưa được đáp ứng trong thực tế

Tiêu chí tuyển chọn và thành phần nhóm nghiên cứu của APEX-01 nhấn mạnh mức độ nghiêm trọng của bệnh trong nhóm bệnh nhân có thể hưởng lợi từ ARX517. Tất cả các bệnh nhân tham gia đều đã từng điều trị ít nhất hai liệu trình toàn thân được FDA chấp thuận cho bệnh di căn, trong đó bắt buộc phải tiếp xúc với các chất ức chế androgen receptor thế hệ hai (ARPI). Trong nhóm, 97% đã dùng abiraterone hoặc enzalutamide, trong đó 48% đã dùng cả hai theo trình tự. Ngoài liệu pháp hormone, 66% đã từng dùng taxane, 46% đã trải qua liệu pháp miễn dịch, và 17% đã từng điều trị bằng radionuclide nhắm PSMA. Đây là nhóm bệnh giai đoạn cuối thực sự với các lựa chọn điều trị còn lại hạn chế.

Góc nhìn lâm sàng và phát triển trong tương lai

Tiến sĩ Oliver Sartor, một bác sĩ ung thư lâm sàng dày dạn kinh nghiệm với hơn ba thập kỷ nghiên cứu và thực hành lâm sàng về ung thư tuyến tiền liệt, nhấn mạnh tầm quan trọng của các phát hiện này: “Bệnh nhân mắc mCRPC gận nhiều hạn chế về các lựa chọn điều trị toàn thân hiệu quả. Dữ liệu APEX-01 cho thấy giảm PSA và ctDNA đầy hứa hẹn, đều hướng tới khả năng ứng dụng lâm sàng tích cực. Cùng với hồ sơ an toàn đã chứng minh và các tín hiệu hiệu quả sơ bộ, thuốc thử này xứng đáng được tiếp tục phát triển.”

Tiến sĩ John Shen từ UCLA, một điều tra viên của APEX-01, bổ sung rằng dữ liệu phản ứng PSA đặc biệt khả quan khi xem xét nhóm bệnh nhân đã điều trị nhiều, lưu ý rằng các bệnh nhân tham gia thường đã hết tất cả các phương pháp điều trị tiêu chuẩn, được phê duyệt.

Tiếp tục tăng liều và tiến trình thử nghiệm

Sự cải thiện theo liều phản ứng PSA liên tục, cùng với việc không ghi nhận độc tính giới hạn liều hoặc tác dụng phụ nghiêm trọng, đã thúc đẩy việc tiếp tục mở rộng thử nghiệm. Nhóm 8, đánh giá ARX517 ở 2.88 mg/kg, vẫn đang trong giai đoạn mở rộng. Đồng thời, nhóm 9 ở 3.4 mg/kg đã bắt đầu tăng liều, nhằm xác định liều tối ưu tối đa để tối đa hóa lợi ích chống u trong khi duy trì hồ sơ an toàn tích cực như hiện tại. Quá trình tăng liều này phản ánh sự tự tin vào khoảng điều trị của ARX517 dựa trên dữ liệu ngày 5 tháng 9 năm 2023.

Thử nghiệm APEX-01 bắt đầu tuyển từ tháng 7 năm 2021 và vẫn đang tiến hành, là nghiên cứu lâm sàng duy nhất tại Mỹ về một ADC nhắm PSMA cho mCRPC. Các mục tiêu chính vẫn là đánh giá độ an toàn, khả năng dung nạp và xác định liều khuyến nghị cho giai đoạn 2, với kết quả dự kiến sẽ định hướng các bước tiếp theo trong nghiên cứu lâm sàng cho nhóm bệnh nhân đầy thử thách này.