Belzutifan Đạt Được Phê Duyệt của FDA như một chất Ức Chế HIF-2α Mới cho Điều Trị Ung Thư Thận Giai Đoạn Tiến Triển Kháng Điều Trị

Lựa chọn điều trị đột phá cho bệnh nhân đã thất bại liệu pháp PD-1/PD-L1 và VEGF

Cột mốc lịch sử: Lần đầu tiên phê duyệt lớp thuốc mới cho RCC giai đoạn tiến triển trong khoảng một thập kỷ

Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã cấp phép cho WELIREG (belzutifan), đánh dấu bước tiến quan trọng trong lĩnh vực ung thư học. Thuốc uống này là chất ức chế yếu tố cảm ứng hypoxia-2 alpha (HIF-2α) đầu tiên trong lớp, được phép sử dụng đặc biệt cho bệnh nhân trưởng thành mắc ung thư thận tế bào rõ (RCC) giai đoạn tiến triển đã trải qua tiến triển bệnh mặc dù đã điều trị trước đó bằng cả liệu pháp ức chế checkpoint PD-1 hoặc PD-L1 và thuốc ức chế kinase của thụ thể VEGF.

Quyết định này mang ý nghĩa đặc biệt khi giới thiệu lớp điều trị mới đầu tiên cho RCC giai đoạn tiến triển kể từ năm 2015, nhằm lấp đầy khoảng trống điều trị quan trọng cho bệnh nhân có ít lựa chọn sau khi điều trị miễn dịch tiêu chuẩn và liệu pháp nhắm mục tiêu kết hợp thất bại.

Bằng chứng lâm sàng hỗ trợ phê duyệt WELIREG

Việc phê duyệt dựa trên dữ liệu thuyết phục từ nghiên cứu LITESPARK-005, một thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát được thiết kế đặc biệt để đánh giá hiệu quả trên nhóm bệnh nhân khó khăn này. Nghiên cứu đã tuyển 746 bệnh nhân mắc RCC tế bào rõ không thể cắt bỏ, giai đoạn tiến triển tại chỗ hoặc di căn, đã tiến triển sau khi điều trị bằng checkpoint inhibitor và liệu pháp hướng VEGF, theo trình tự hoặc đồng thời.

Các đối tượng tham gia được phân ngẫu nhiên theo tỷ lệ bằng nhau để nhận WELIREG 120 mg hàng ngày (n=374) hoặc so sánh là everolimus 10 mg hàng ngày (n=372). Phân tầng dựa trên phân loại nguy cơ của International Metastatic RCC Database Consortium và số lần điều trị hướng VEGF trước đó.

Hiệu quả vượt trội được chứng minh

Nghiên cứu đạt mục tiêu chính, cho thấy WELIREG có lợi thế về thời gian sống không tiến triển bệnh (PFS) so với everolimus. Tỷ lệ nguy cơ là 0.75 (95% CI: 0.63-0.90; p=0.0008), tương đương giảm 25% nguy cơ tiến triển bệnh hoặc tử vong. Thời gian trung bình sống không tiến triển đạt 5.6 tháng ở cả hai nhóm, tuy nhiên nhóm WELIREG cho thấy các chỉ số kiểm soát bệnh tổng thể tốt hơn.

Tỷ lệ phản ứng còn thể hiện rõ hiệu quả lâm sàng của WELIREG. Tỷ lệ phản ứng khách quan (ORR) của WELIREG đạt 22% (95% CI: 18-27), gồm 3% phản ứng hoàn toàn và 19% phản ứng một phần. Trong khi đó, everolimus chỉ đạt tỷ lệ ORR 4% (95% CI: 2-6), không ghi nhận phản ứng hoàn toàn nào. Trong số 82 bệnh nhân điều trị bằng WELIREG đạt phản ứng xác nhận, 30% duy trì lợi ích điều trị ít nhất 12 tháng.

Dữ liệu về sống sót toàn bộ vẫn còn sơ khai tại thời điểm phân tích, với 59% số bệnh nhân tham gia đã trải qua sự kiện.

Hồ sơ an toàn và các xem xét lâm sàng

WELIREG cần được theo dõi cẩn thận và tư vấn bệnh nhân do có một số tín hiệu an toàn quan trọng. Thuốc có cảnh báo trong hộp về độc tính sinh sản — tiếp xúc trong thai kỳ có thể gây hại cho phôi thai, do đó cần xác nhận mang thai trước khi bắt đầu điều trị và sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả không nội tiết trong suốt quá trình điều trị. WELIREG có thể làm giảm hiệu quả của các phương pháp tránh thai nội tiết.

Toxicity huyết học là mối quan tâm đáng chú ý, với thiếu máu xảy ra thường xuyên và có thể cần truyền máu hỗ trợ. Thiếu máu nặng được ghi nhận ở 5% bệnh nhân, phải gián đoạn liều ở 8% do giảm hemoglobin và giảm liều ở 3.2%.

Thiếu oxy là một vấn đề an toàn quan trọng khác, ảnh hưởng đến 7% bệnh nhân như một phản ứng bất lợi nghiêm trọng. Tình trạng này có thể yêu cầu ngừng điều trị, bổ sung oxy hoặc nhập viện. Các gián đoạn liều liên quan đến thiếu oxy xảy ra ở 5% bệnh nhân, và ngừng điều trị vĩnh viễn ở 1.1%.

Các phản ứng bất lợi nghiêm trọng xảy ra ở 38% số bệnh nhân dùng WELIREG. Các sự kiện nghiêm trọng khác gồm viêm phổi (3.5%), chảy máu (3%), và tràn dịch màng phổi (2.2%). Các phản ứng bất lợi gây tử vong phát triển ở 3.2% bệnh nhân điều trị, trong đó sepsis và chảy máu chiếm 0.5% mỗi loại.

Ngừng điều trị vĩnh viễn do tác dụng phụ xảy ra ở 6% bệnh nhân. Giảm liều cần thiết ở 13% bệnh nhân, thường do thiếu oxy (5%) và thiếu máu (3.2%).

Các phản ứng bất lợi thường gặp (≥25%), bao gồm giảm hemoglobin, mệt mỏi, khó chịu cơ xương, tăng creatinine, giảm lymphocyte, tăng transaminase gan, hạ natri máu, tăng kali máu, và tăng aspartate aminotransferase.

Ý nghĩa lâm sàng và các tác động trong tương lai

Việc phê duyệt này phản ánh nhu cầu cấp thiết về các lựa chọn điều trị trong bối cảnh RCC giai đoạn tiến triển, đặc biệt trong nhóm bệnh kháng thuốc. Trước khi có phê duyệt này, chưa có liệu pháp nào được đánh giá và phê duyệt đặc biệt cho bệnh nhân có khối u tiến triển mặc dù đã tiếp xúc theo trình tự hoặc đồng thời với checkpoint inhibition và liệu pháp nhắm mục tiêu VEGF, tạo ra thách thức lâm sàng cần các phương pháp điều trị mới.

Thời gian tiếp xúc trung bình với WELIREG kéo dài 7.6 tháng, với thời gian tham gia của bệnh nhân dao động từ 0.1 đến 28.5 tháng, cho thấy thuốc có khả năng dung nạp đủ để duy trì điều trị lâu dài ở các đối tượng phù hợp.